세포의 수명과 관련된 효소 telomerase

 

 

Introduction

모든 생명체는 어떤 이유든간에(노화, 외부의 공격 등) 죽음을 피할 순 없습니다. 생명체뿐만 아니라 우리가 살고있는 지구 더나아가 우주에 있는 별들도 수명이 있고(생명체와는 다른기작) 언젠가는 죽음을 맞이합니다. 우리몸을 구성하는 세포도 자연적으로 노화가 일어나며 죽음을 맞이하는데요, 생체내의 수많은 효소중에 세포의 수명과 직접적으로 관련된 효소가 있습니다. telomerase라는 효소는 염색체의 말단부분을 늘려주어 세포의 수명을 연장시켜 줍니다. 이번시간에는 telomerase가 어떻게 세포의 수명에 관련하는지 알아보도록 하겠습니다. telomerase를 이해하기전에 먼저 생명체가 어떻게 유전물질인 DNA를 복제하는지 알아야 합니다.

 

 

 

DNA 복제

세포는 생물체의 기본단위로, 특정한 세포들이 모여서 하나의 조직을 이루고, 여러 조직들이 모여서 기관을 형성하고 더 나아가 기관들이 모여서 하나의 독립된 개체를 형성합니다. 하나의 개체를 형성하기 위해서는 수많은 세포들이 모여야 하는데요, 인간의 경우에는 정자와 난자가 만나서 하나의 세포가 형성되고, 형성된 세포에서 분열, 분화과정을 거쳐 수많은 세포로 이루어진 하나의 독립된 개체가 됩니다. 세포의 분열은 하나의 세포가 복제되어 같은 세포를 만드는 과정을 의미합니다. 유전물질인 DNA도 세포분열 과정을 통하여 복제가 되는데 상대적으로 DNA의 길이가 짧고 구조가 간단한 원핵생물에서의 DNA복제를 통하여 DNA가 어떻게 복제되는지 알아보도록 하겠습니다.

 

원핵생물의 DNA복제

대장균의 DNA 복제과정

 

1. 대장균의 복제 개시점을 OriC라고 하며, OriC는 13쌍의 염기쌍으로 구성된 반복되는 서열과 그 뒤에 9쌍의 염기쌍으로 구성된 반복되는 서열부위입니다. DnaA단백질이 9쌍의 염기쌍으로 구성된 반복되는 서열부위에 결합하고 13쌍으로 구성된 반복되는 서열부위(상대적으로 약한 A=T 수소결합이 풍부합니다.)의 수소결합을 끊습니다.
2. DnaA로 인하여 부분적으로 DNA 가닥의 수소결합이 끊기면, 이 부위로 DnaC가 DnaB helicase(DNA helicase, DnaB)를 끌고오고, DnaB의 helicase로 인하여 이중나선 DNA는 단일가닥으로 풀리게 됩니다. 이때 SBBP(single-strand binding protein)이 외가닥에 결합하여 벌어진 상태를 안정화 시켜줍니다. (helicase는 외가닥 DNA에 결합하여 ATP를 소모하여 한쪽방향으로 이동하면서 이중가닥 DNA를 벌려주는 기능을 합니다.) 그리고 이중나선 DNA가 풀릴때 꼬임이 생기게 되는데, 이 꼬임은 복제과정을 방해합니다. 이 꼬임은 topoisomerase에 의하여 해결됩니다.

 

helicase와 SSBP

 

*참고: 대장균에는 5'->3' 방향으로 이동하는 helicase와 3'->5'으로 이동하는 helicase가 둘다 존재하여 빠르게 DNA이중나선을 풀 수 있습니다. 그리고 이것은 원형 DNA의 양방향 복제를 가능하게 해줍니다.

 

   3. helicase에 의해 벌어져 노출된 복제 원점에 primase(DnaG)가 짧은 RNA primer를 합성하면, DNA plymerase Ⅲ가 primer의 3'-OH에 결합하여 DNA를 합성해 나갑니다. DNA plymerase Ⅲ의 합성방향은 5'->3' 이기때문에 한쪽에서는 막힘없이 합성이 이어지지만, DNA의 구조상, 한쪽은 방향이 반대이기때문에 반대인 방향은 합성이 원할하게 일어나지 않습니다. 막힘없이 합성이 이어지는 가닥을 선도가닥(Leading strand), 합성이 원할하게 이어지지 않는 가닥을 지연가닥(Lagging strand)이라고 합니다. Lagging strand를 발견한 일본 과학자의 이름을따서 오카자키 절편(Okazaki fragment)라고도 합니다.

 

Lagging strand에서의 DNA 복제

 

Leading strand와 Lagging strand에서의 DNA 복제과정 입니다. Leading strand는 DNA plymerase Ⅲ의 진행방향이기 때문에 막힘없이 DNA 복제를 하고있으며, Lagging strand에서는 DNA plymerase Ⅲ의 진행방향을 맞추기 위하여 DNA를 구부려서 방향을 맞춰주고 있습니다.(DNA 구조 특성상 한쪽은 방향이 반대이기 때문입니다.) 이렇게 DNA를 복제하고 있기때문에 Lagging strand에서는 합성되어지는 DNA들이 하나로 이어져 있지않고 절편을 이루고 있게됩니다.

 

   4. 합성된 Okazaki fragments은 각각의 3'말단에 DNA polymerase I이 결합하여, primer를 제거하고 그 자리에 DNA로 치환합니다. (DNA polymerase I는 5'->3' 방향으로 polymerase, 3'->5' 방향으로 exonuclease의 기능이 있습니다.) 치환된 각각의 Okazaki fragments은 작은 nick(작은 틈)이 생겨있는데, ligase효소로 인하여 최종적으로 연결됩니다.

 

DNA복제과정 1~4를 하나로 나타낸 그림입니다.

 

   5. 양방향 복제를 해오다가 OriC의 반대편에있는 종결부위(Ter site)에 도착하면 DNA 복제가 종료가 됩니다. 복제가 완료되면 2개의 원형 DNA는 서로 고리가 걸린 형태로 존재하는데, topoisomerase Type II에 의해 풀리게되고 독립적으로 있게됩니다.

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원핵생물인 대장균에서의 DNA복제 과정을 알아보았습니다.(진핵생물인 인간의 DNA복제는 이보다 복잡하고 다양한 단백질(효소포함)들이 복제과정에 참여합니다. 하지만 기본적인 원리는 같기때문에 진핵생물의 DNA복제과정은 따로 정리하지 않겠습니다.) telomerase를 본격적으로 알기전에 먼저 진핵생물의 DNA에 대하여 알아야 합니다.

 

 

 

진핵생물의 DNA와 염색체

진핵생물의 DNA는 원핵생물에 비하여 염기서열이 훨씬많아 길이가 매우 깁니다. 핵속에 DNA를 저장해야 되기때문에 매우 긴 DNA는 압축을 해야할 필요가 있고, 염색질의 형태로 보관합니다. 염색질은 DNA와 히스톤 단백질로 구성되어 있으며, DNA가 히스톤 단백질에 감겨있는 형태로 압축되어 있습니다. 히스톤 단백질은 팔량체 구조로 H2A, H2B, H3, H4로 구성되어 있으며, DNA의 음전하와 잘 결합하기 위하여 Arg, Lys등의 양전하 아미노산이 풍부한것이 특징입니다. DNA+히스톤 단백질의 구조를 nucleosome이라고 부릅니다. 각각의 nucleosome사이에 히스톤에 감겨있지 않은 DNA는 H1단백질(연결 히스톤 단백질)이 잡아주어 DNA를 고정하고 더 높은 차원의 구조를 형성할 수 있게 해줍니다.

(참고로, nucleosome들의 집합체를 염색질이라고 합니다.)

 

DNA와 히스톤 단백질이 결합한 그림 

 

DNA가 염색질의 형태를 가짐으로써 부피를 압축하고, DNA손상을 막고, 유전자 발현과 DNA 복제를 컨트롤하고, DNA를 유사분열하게 해줍니다.

*참고: 원핵생물은 DNA를 핵양체속에 보관하는데, 히스톤 유사 단백질(진화적인 측면에서 히스톤과 다릅니다.)을 이용하여 보관합니다. 원핵생물은 진핵생물과 달리 핵막이 없습니다.

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진핵생물의 DNA가 세포내에서 어떻게 존재하고 있는지 알아보았습니다. 진핵생물은 세포분열시, S기동안 DNA의 복제가 일어납니다. DNA복제로 인하여 생긴 2개의 DNA분자를 각각 염색분체라고 합니다.이 염색분체들은 S기에서 Cohesin 단백질로 묶이게 되는데, 세포분열 M기가 되면 Cohesin 단백질로 인해 더 촘촘히 묶여있게 되고 이때 잘 관찰되는것이 염색체 입니다.

염색체: 2개의 염색분체가 Cohesin 단백질에 의하여 묶여있는 구조

염색체 구조 이미지

 

염색체의 구조 이미지 입니다. Cohesin 단백질이 표현이 되어있지 않지만, 실제로는 Cohesin 단백질이 2개의 염색분체를 묶어주고 있습니다. 진핵생물의 DNA를 보니 어떤가요? 우리가 아까 알아봤던 대장균의 DNA와는 구조가 다른게 느껴지시나요? 보시는대로 원핵생물인 대장균의 DNA는 이중나선으로 된 원형이지만 진핵생물의 DNA는 이중나선으로된 선형입니다. 그리고 진핵생물의 DNA는 이중나선으로된 선형이기떄문에 DNA복제에 문제가 생기게 됩니다. 이를 End Replication Problem이라고 합니다.

 

 

 

End Replication Problem

End Replication Problem

End Replication Problem의 개념을 나타낸 그림입니다. 선형 DNA를 복제할경우, RNA Primer를 제거하고 DNA로 치환하는 과정을 거칠 수 없게됩니다. 이로인하여 DNA를 계속 복제할경우 복제할 DNA의 말단부분을 계속 복제할 수 없어 점점 DNA가 짧아지는 문제가 생깁니다. 이것이 반복될수록 어느순간 세포는 죽게됩니다. 이 문제를 해결하기위해 진핵생물은 어떻게 진화했을까요? 그 비밀은 바로 염색체의 telomere에 있습니다. telomere의 구조와 telomerase를 알아보도록 합시다.

 

 

 

telomere의 구조와 telomerase

염색체의 말단부분인 telomere는 식물인 경우 TTTAGGG의 염기서열이 반복되고, 인간을 포함한 포유류는 TTAGGG의 염기서열이 반복되는 부분입니다. telomere는 유전자 발현정보를 가지지않는 그저 염기서열이 반복되는 곳으로, 이렇게 반복되는 telomere덕분에 DNA를 복제해도 End Replication Problem에 대응할 수 있습니다. 선형 DNA를 복제해도 염색체의 끝부분(telomere)만 소비되기떄문에 유전자 발현에 문제가 생기지 않습니다. 하지만 telomere도 계속적인 DNA복제과정을 거치면 결국 닳아서 없어지고 유전자 발현에 문제를 일으키게 됩니다. 그러면 진핵생물은 telomere가 다 사라질때까지 가만히 있을까요? 아니요, 그렇지 않습니다. telomerase를 통해 telomere를 보충하여 문제를 해결하고 있습니다.

telomerase: telomere를 합성하는 효소

telomerase가 telomere를 합성하는 그림

telomerase는 RNA와 단백질로 이루어진 효소로 위와같이 작용합니다.(일종의 역전사 효소입니다.) 자신이 가지고있는 RNA를 주형으로 사용하여 DNA를 합성해 나가, telomere를 연장시켜 줍니다.이 방식을 통해서 End Replication Problem을 해결하고 있습니다.

 

 

 

마무리

이번에는 DNA의 복제 과정과 telomerase의 기능을 알아보았습니다. telomere를 연장시켜 세포의 수명에 관여 하고있는 telomerase는 주로 배아줄기 세포, 골수 줄기세포와 같이 세포분열을 활발히 하는 세포에 활성화가 되어있습니다. 그리고 암세포에서도 telomerase의 활성화가 보이는데 암세포는 끊임없이 증식하는 성질을 가지고 있기때문에 활성화가 되어 있다고 생각됩니다. 세포의 수명과 연관되어 있는 telomerase의 연구가 더 진행되어 인간의 수명연장에 도움이 되는날이 하루 빨리 왔으면 좋겠습니다. 그럼 다음에도 더 재미있는 내용으로 찾아오겠습니다. 이상입니다.